Los orígenes de su libro más famoso, Self-Help, se encuentran en un discurso que dio en marzo de 1845 en respuesta a una petición de una Sociedad de Mejoramiento Mutuo.

La recién fundada editorial Routledge se rehusó a publicar Self-Help en 1855. Veinte años después, Smiles estaba sentado enseguida de George Routledge en una cena, y le dijo: "¿Y cuando, Dr. Smiles, vamos a tener el honor de publicar uno de sus libros?", a lo que Smiles respondió que el Sr. Routledge ya había tenido el honor de rechazar Self-Help.

Aunque John Murray estaba dispuesto a publicar Self-Help bajo un sistema de reparto de la mitad de las ganancias, Smiles lo rechazó porque no quería que el libro perdiera sus anécdotas. En 1859 publicó el libro con sus propios recursos y asumiendo el riesgo total de las pérdidas, quedándose con todos los derechos de autor y dándole un diez por ciento de comisión a John Murray. Vendió 20,000 copias al año de publicarse.

Para cuando Smiles había muerto, en 1904, se habían vendido un cuarto de millón de copias.[6]​ Self-Help llevó a Smiles a obtener un status de celebridad: casi de la noche a la mañana se convirtió en el erudito líder y gurú más consultado.[6]​ Smiles "se puso de moda repentinamente, y fue abrumado con solicitudes para poner primeras piedras, posar para ser retratado, presentar premios para niños huérfanos, y dictar discursos. Este personaje sencillo estaba deleitado con las invitaciones que, evidentemente, no podía aceptar. Tenía trabajo pendiente... su deber no estaba en ninguna plataforma pública... estaba en su oficina con su trabajo.