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El Dr. James Mortimer pide ayuda a Sherlock Holmes después de la muerte de su amigo, Sir Charles Baskerville, hallado muerto en su propiedad de Devonshire. A pesar de que la muerte de Charles fue diagnosticada por un ataque al corazón, Mortimer no termina de creérselo, ya que en el rostro del difunto se percibía una expresión de pánico.

La historia comienza con el Dr. John Watson, que se instala en Londres para recuperarse de una herida que sufrió mientras actuaba como médico militar durante la Segunda Guerra de Afganistán. Por una serie de casualidades del destino, Watson conoce al excéntrico detective Sherlock Holmes. Ambos acabarán viviendo juntos, resolviendo un caso de asesinato y formando una de las parejas más reconocidas de la literatura.

Tras una majestuosa boda, la novia desaparece durante la recepción. El adinerado Lord Simon, su nuevo esposo, no tiene la más mínima idea si su nueva esposa se encuentra viva, secuestrada o si a escapado con otro hombre a sus espaldas. La ansiedad y los nervios de perderla influirán para que Simon, desesperadamente y con el corazón en la mano, solicite la ayuda de Sherlock Holmes y su fiel compañero Watson. Se supone que una boda es un momento sumamente importante de la vida. ¿Qué habrá salido mal? ¿Qué afectó en la ceremonia para que la novia desapareciera?