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London, Ende des 19. Jahrhunderts. Dr. John Watson, pensionierter Armeearzt, ist auf der Suche nach einer Bleibe in der britischen Hauptstadt, als er in einer Bar auf einen alten Bekannten trifft. Der macht ihn im Laboratorium des St. Bartholomew‘s Hospital mit seinem Kollegen Sherlock Holmes bekannt und kurz darauf beziehen Holmes und Watson das berühmte Apartment in der Baker Street 221 B, das in Zukunft Schauplatz und Ausgangspunkt zahlreicher Kriminalabenteuer des außergewöhnlichen Duos sein wird.

Sherlock Holmes, berühmtester Detektiv aller Zeiten und Erfinder der Deduktion, klärt zusammen mit Dr. Watson jeden Fall auf. Die Box versammelt insgesamt 14 Kriminalfälle aus Doyles Kurzgeschichtenbänden Die Memoiren des Sherlock Holmes und Die Rückkehr des Sherlock Holmes. Darunter Holmes’ allererster Fall wie auch sein vermeintlich letzter Fall, in dem er sich seinem großen Gegner, Professor Moriarty, geschlagen geben muss und an den Reichenbachfällen sein Leben zu lassen scheint.