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Tras la desaparición de su padre, Mary Morstan recibe una extraña carta de alguien que le podría informar sobre el paradero del mismo. El desconocido remitente quiere reunirse con Mary, por lo que la joven acude a Sherlock Holmes, especialista en asuntos extraños. El desconocido resulta ser Thaddeus Sholto, hijo de un buen amigo del padre de Mary. Thaddeus contactó con Mary porque ha encontrado un tesoro en la casa familia; ahora todo lo que tienen que hacer es ir allí y dividirlo.

Holmes recibe un mensaje de Porlock, uno de los agentes del profesor Moriarty. A pesar de que la ley ve a Moriarty como inocente, el detective cree firmemente que es artífice y señor de todo un inframundo criminal. Sherlock, ayudado por Watson, descifra el mensaje de Porlock y descubren que la vida de John Douglas, que reside en Birlstone, está en peligro. Poco después, Scotland Yard informa a Sherlock y Watson que el Sr. Douglas fue encontrado asesinado.

El Dr. James Mortimer pide ayuda a Sherlock Holmes después de la muerte de su amigo, Sir Charles Baskerville, hallado muerto en su propiedad de Devonshire. A pesar de que la muerte de Charles fue diagnosticada por un ataque al corazón, Mortimer no termina de creérselo, ya que en el rostro del difunto se percibía una expresión de pánico.

La historia comienza con el Dr. John Watson, que se instala en Londres para recuperarse de una herida que sufrió mientras actuaba como médico militar durante la Segunda Guerra de Afganistán. Por una serie de casualidades del destino, Watson conoce al excéntrico detective Sherlock Holmes. Ambos acabarán viviendo juntos, resolviendo un caso de asesinato y formando una de las parejas más reconocidas de la literatura.

Tras una majestuosa boda, la novia desaparece durante la recepción. El adinerado Lord Simon, su nuevo esposo, no tiene la más mínima idea si su nueva esposa se encuentra viva, secuestrada o si a escapado con otro hombre a sus espaldas. La ansiedad y los nervios de perderla influirán para que Simon, desesperadamente y con el corazón en la mano, solicite la ayuda de Sherlock Holmes y su fiel compañero Watson. Se supone que una boda es un momento sumamente importante de la vida. ¿Qué habrá salido mal? ¿Qué afectó en la ceremonia para que la novia desapareciera?