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Holmes recibe un mensaje de Porlock, uno de los agentes del profesor Moriarty. A pesar de que la ley ve a Moriarty como inocente, el detective cree firmemente que es artífice y señor de todo un inframundo criminal. Sherlock, ayudado por Watson, descifra el mensaje de Porlock y descubren que la vida de John Douglas, que reside en Birlstone, está en peligro. Poco después, Scotland Yard informa a Sherlock y Watson que el Sr. Douglas fue encontrado asesinado.

El Dr. James Mortimer pide ayuda a Sherlock Holmes después de la muerte de su amigo, Sir Charles Baskerville, hallado muerto en su propiedad de Devonshire. A pesar de que la muerte de Charles fue diagnosticada por un ataque al corazón, Mortimer no termina de creérselo, ya que en el rostro del difunto se percibía una expresión de pánico.

La historia comienza con el Dr. John Watson, que se instala en Londres para recuperarse de una herida que sufrió mientras actuaba como médico militar durante la Segunda Guerra de Afganistán. Por una serie de casualidades del destino, Watson conoce al excéntrico detective Sherlock Holmes. Ambos acabarán viviendo juntos, resolviendo un caso de asesinato y formando una de las parejas más reconocidas de la literatura.